Pochodził ze spolonizowanej rodziny austriackich urzędników. Był jednym z uczniów Jana Matejki w Krakowskiej Szkole Sztuk Pięknych. Studiował także w Paryżu. Wśród jego malarskich arcydzieł są m.in. „Dziwny ogród” z charakterystyczną, ponadnaturalnej wielkości ważką (Muzeum Narodowe w Warszawie) i „Portret żony” (Muzeum Narodowe w Krakowie).

O ile Wyspiański był protoplastą polskiego ekspresjonizmu, o tyle Mehoffer wytyczał kierunki sztuki o korzeniach secesyjnych, także dekoracyjnej – w dziedzinach okładek, winiet, plakatów, mebli, scenografii teatralnej, znaczków skarbowych i biletów aukcyjnych. Zaprojektował m.in. banknot stuzłotowy (w obiegu od 1932 roku).

Wraz ze Stanisławem Wyspiańskim, z którym dzielił m. in. pracownię podczas studiów w Paryżu, pracował przy polichromiach Jana Matejki w kościele Mariackim w Krakowie. Polichromie stworzył także w skarbcu i kaplicy Szafrańców na Wawelu, we Lwowie (m.in. w katedrze ormiańskiej) i Sali Sejmowej w Warszawie (1929). W kaplicy kościoła franciszkanów w Krakowie można podziwiać jego cykl stacji Męki Pańskiej.

Osobną dziedziną były witraże, które wykonał dla katedry wawelskiej, katedry łacińskiej we Lwowie i budynku Komunalnej Kasy Oszczędności Miasta Krakowa. Międzynarodowy rozgłos zdobył jako twórca projektów witraży do gotyckiej kolegiaty św. Mikołaja we Fryburgu w Szwajcarii.

Był członkiem-założycielem Towarzystwa Artystów Polskich „Sztuka” ukonstytuowanego w 1897, należał do wiedeńskiego ugrupowania Hagenbund, paryskiego Société Nationale des Beaux-Arts i Królewskiego Towarzystwa Przyjaciół Sztuk Pięknych w Brukseli.

W czasie wojny Mehofferowie byli więźniami obozu niemieckiego w Sudetach, skąd uwolniono ich po interwencji Watykanu i rządu włoskiego w 1940 r. Po powrocie do Krakowa, pomimo grozy okupacji, prowadził salon artystyczny.

Artysta zmarł na gruźlicę 8 lipca 1946 r. W jego krakowskim domu na Krupniczej 26 mieści się obecnie muzeum, będące oddziałem Muzeum Narodowego w Krakowie.